Co dzieje się w mózgu w chorobach psychicznych? Nowa mapa ludzkiej kory przedczołowej

23 września 2026 roku w czasopiśmie „Nature” ukazała się seria publikacji przygotowanych w ramach projektu PsychAD. Jednym z jego najważniejszych rezultatów jest niezwykle szczegółowy atlas molekularny grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, czyli DLPFC. To część mózgu uczestnicząca między innymi w pamięci roboczej, koncentracji, planowaniu, podejmowaniu decyzji i kontroli zachowania. Zaburzenia funkcjonowania związanych z nią sieci od dawna są przedmiotem badań nad schizofrenią, CHAD i innymi chorobami mózgu. 

Skala projektu jest imponująca. Naukowcy wykorzystali tkankę mózgową pochodzącą od blisko 1500 dawców i przeanalizowali ponad 6,3 miliona jąder pojedynczych komórek. W badanej grupie znalazły się między innymi osoby ze schizofrenią, chorobą afektywną dwubiegunową oraz chorobami neurodegeneracyjnymi. Ważne zastrzeżenie: główny atlas nie obejmował porównywalnie dużej grupy pacjentów z depresją jednobiegunową, dlatego jego wyników dotyczących schizofrenii i CHAD nie można automatycznie przenosić na depresję. 

Najciekawsza jest jednak sama metoda. Jeszcze stosunkowo niedawno analiza fragmentu tkanki mózgowej przypominała próbę zrozumienia rozmów odbywających się na stadionie poprzez pomiar średniego poziomu hałasu. Wiadomo było, że coś się dzieje, ale trudno było ustalić, kto właściwie mówi. Mózg nie składa się przecież z jednego rodzaju komórek. Obok różnych populacji neuronów znajdują się astrocyty, oligodendrocyty, mikroglej i komórki związane z naczyniami krwionośnymi. Każda z nich pełni odmienne funkcje.

Technologia sekwencjonowania RNA pojedynczych jąder pozwala ten biologiczny tłum rozdzielić. Naukowcy mogą sprawdzić, które geny są aktywne w określonych rodzajach komórek. W jednym z atlasów wyodrębniono 8 głównych klas, 27 podklas i 65 bardziej szczegółowych typów komórek kory przedczołowej. Dzięki temu pytanie „co zmienia się w mózgu w chorobie psychicznej?” można zastąpić znacznie precyzyjniejszym: „w których komórkach zachodzi dana zmiana?”. 

Ma to ogromne znaczenie dla genetyki psychiatrycznej. Gen związany statystycznie z ryzykiem choroby nie musi działać jednakowo w całym mózgu. Jego znaczenie może ujawniać się przede wszystkim w konkretnej populacji neuronów albo komórek glejowych. Co więcej, wiele wariantów DNA wiązanych z chorobami psychicznymi znajduje się poza fragmentami bezpośrednio kodującymi białka. Mogą one wpływać na regulację genów – na przykład decydować, kiedy, gdzie i z jaką intensywnością dany gen zostanie aktywowany. Nowe atlasy pomagają połączyć te elementy i sprawdzić, w jakich komórkach genetyczne ryzyko choroby może mieć znaczenie biologiczne. 

To także dobre wyjaśnienie, dlaczego nie znaleziono jednego „genu schizofrenii” ani „genu CHAD”. Oba zaburzenia mają złożone, poligeniczne podłoże. Na ryzyko wpływa wiele wariantów genetycznych, z których każdy zazwyczaj wnosi tylko niewielką część całkowitego ryzyka. Genetyka nie działa też w oderwaniu od rozwoju mózgu, wieku i środowiska.

Nowe badania zwracają uwagę na jeszcze jeden problem: granice pomiędzy chorobami psychicznymi nie zawsze są tak wyraźne na poziomie biologicznym, jak sugerowałyby nazwy rozpoznań. Naukowcy znaleźli zarówno zmiany charakterystyczne dla poszczególnych chorób, jak i programy molekularne pojawiające się w kilku różnych zaburzeniach. Nie oznacza to, że schizofrenia i CHAD są tą samą chorobą. Pokazuje natomiast, że część biologicznych mechanizmów może być wspólna, podczas gdy inne pozostają charakterystyczne dla określonego zaburzenia. 

Podobną sytuację obserwuje się przecież w gabinecie psychiatrycznym. Zaburzenia koncentracji mogą pojawić się w depresji, ADHD, schizofrenii i CHAD. Objawy psychotyczne mogą występować w schizofrenii, ciężkim epizodzie depresyjnym czy manii. Problemy ze snem są obecne w bardzo wielu zaburzeniach psychicznych. Podobny objaw nie musi więc oznaczać identycznego mechanizmu biologicznego.

Właśnie tutaj widać ograniczenia popularnego przez lata wyjaśnienia, że depresja wynika z „niedoboru serotoniny”, a schizofrenia z „nadmiaru dopaminy”. Neuroprzekaźniki pozostają niezwykle ważne i są celem działania wielu skutecznych leków, ale chorób psychicznych nie można sprowadzić do prostego niedoboru lub nadmiaru jednej substancji.
Dobrym przykładem są leki z grupy SSRI. Wpływ na transporter serotoniny rozpoczyna się stosunkowo szybko, natomiast efekt przeciwdepresyjny zazwyczaj rozwija się znacznie wolniej. Oznacza to, że pomiędzy początkowym działaniem leku a poprawą kliniczną zachodzi szereg procesów adaptacyjnych. Współczesne badania obejmują między innymi zmiany funkcjonowania receptorów, plastyczność synaptyczną, aktywność całych sieci neuronalnych, ekspresję genów oraz interakcje neuronów z komórkami glejowymi. Serotonina jest więc częścią znacznie większej układanki.

Podobnie jest z dopaminą i schizofrenią. Skuteczność leków oddziałujących na receptory dopaminowe stanowi ważny element wiedzy o biologii psychoz, ale nie dowodzi, że schizofrenia jest po prostu chorobą spowodowaną „zbyt dużą ilością dopaminy w mózgu”. Znaczenie mają konkretne szlaki dopaminergiczne, inne układy neuroprzekaźnikowe, rozwój sieci neuronalnych, czynniki genetyczne oraz procesy zachodzące na poziomie synaps i komórek.

Ciekawych informacji dostarczyła również druga część projektu, w której badano, jak zdrowa kora przedczołowa zmienia się wraz z wiekiem. Przeanalizowano ponad 1,3 miliona jąder komórkowych pochodzących od 284 osób reprezentujących praktycznie całe życie człowieka. Okazało się, że aktywność genów w mózgu nie zmienia się w sposób prosty i liniowy. Naukowcy obserwowali okres intensywnej przebudowy podczas rozwoju, względną stabilność w dorosłości oraz kolejną falę zmian w późniejszym wieku. 

Szczególnie interesujący okazał się okres po około 65. roku życia. Coraz wyraźniejsze stawały się wtedy programy genetyczne związane z aktywnością komórek glejowych, odpowiedzią immunologiczną i stresem komórkowym. Nie oznacza to, że po przekroczeniu określonego wieku mózg zaczyna nagle chorować. Pokazuje jednak, że środowisko biologiczne, w którym funkcjonują neurony, zmienia się wraz ze starzeniem. 

Jeszcze ciekawszy jest wątek zegara biologicznego. Naukowcy zaobserwowali związaną z wiekiem reorganizację ekspresji genów uczestniczących w rytmach dobowych. W neuronach część molekularnych rytmów traciła synchronizację, natomiast w komórkach glejowych pojawiały się rytmiczne programy związane między innymi ze stresem komórkowym. Nie oznacza to odkrycia jednej przyczyny bezsenności czy depresji u osób starszych. Pokazuje natomiast, że rytm dobowy można obserwować również na poziomie aktywności genów konkretnych komórek mózgu. 

Czy zatem zbliżamy się do momentu, w którym depresję, schizofrenię albo CHAD będzie można zobaczyć na rezonansie magnetycznym? Na razie nie. Badania neuroobrazowe potrafią wykazać statystyczne różnice pomiędzy dużymi grupami pacjentów i osób zdrowych, ale nie są wystarczająco swoiste, aby na ich podstawie rozpoznawać większość zaburzeń psychicznych u pojedynczego pacjenta. Mózgi zdrowych osób również znacznie różnią się między sobą, a wyniki poszczególnych grup często się nakładają.

Dlatego prawidłowy rezonans magnetyczny nie wyklucza depresji, schizofrenii czy CHAD. Jednocześnie stwierdzenie określonej różnicy w budowie mózgu nie pozwala automatycznie postawić jednego z tych rozpoznań. MRI może być natomiast niezwykle ważne wtedy, gdy lekarz chce wykluczyć neurologiczną lub inną organiczną przyczynę objawów.
Tak samo należy interpretować nowe mapy komórkowe. To potężne narzędzia naukowe, ale nie są testami diagnostycznymi. Nie można pobrać pacjentowi krwi i na podstawie atlasu PsychAD potwierdzić schizofrenii czy CHAD. Nie można również wykonać testu genetycznego, który z pewnością odpowie, czy zdrowa osoba zachoruje w przyszłości.

Jednym z najbardziej interesujących wyników projektu jest właśnie ogromna zmienność między poszczególnymi ludźmi. Nawet w obrębie tej samej populacji komórek aktywność genów może znacząco różnić się między osobami. To może być jeden z powodów, dla których znalezienie pojedynczego biomarkera psychiatrycznego okazuje się tak trudne.
Jednocześnie właśnie ta różnorodność może w przyszłości stać się ogromną szansą. Jeśli naukowcy nauczą się identyfikować biologiczne podtypy chorób, psychiatria może stopniowo przesuwać się w stronę leczenia bardziej spersonalizowanego. Dwóch pacjentów spełniających kryteria tego samego rozpoznania mogłoby otrzymywać odmienne leczenie nie tylko dlatego, że wcześniej różnie reagowali na leki, ale dlatego, że ich choroba angażuje inne mechanizmy biologiczne.

Na razie pozostaje to kierunkiem badań, a nie standardem codziennej praktyki. Odkrycie genu, typu komórki czy szlaku molekularnego związanego z chorobą nie oznacza automatycznie, że istnieje lek pozwalający ten mechanizm bezpiecznie zmienić. Pomiędzy odkryciem potencjalnego celu biologicznego a skuteczną terapią znajdują się lata badań laboratoryjnych i klinicznych.

Nowe mapy mózgu zmieniają jednak sposób, w jaki można myśleć o chorobach psychicznych. Mózg osoby z CHAD, schizofrenią czy depresją nie jest urządzeniem, w którym wystarczy znaleźć jedną substancję występującą w zbyt małej ilości i ją uzupełnić. To niezwykle złożony układ różnych typów neuronów i komórek glejowych, milionów połączeń oraz tysięcy aktywnych genów, których działanie zmienia się wraz z rozwojem, starzeniem i wpływem środowiska.

Atlas PsychAD nie daje jeszcze psychiatrze nowego badania, które można zlecić podczas wizyty. Daje natomiast naukowcom coś równie ważnego – znacznie dokładniejszą mapę terenu, na którym będą poszukiwane przyszłe biomarkery i nowe cele leczenia.

Bibliografia: